26/05/2025
MOUNJARO.
Indicações
Mounjaro é indicado para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2, inadequadamente controlada, como um adjuvante da dieta e do exercício
- em monoterapia quando a metformina for considerada inadequada devido a intolerância ou contraindicações
- em conjunto com outros medicamentos para o tratamento da diabetes.
Para resultados dos estudos sobre as terapêuticas combinadas, efeitos sobre o controlo glicémico e populações estudadas, ver secções Advertências e precauções, Interações medicamentosas e Características Farmacológicas.
Indicações
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
• Mecanismo de ação
A tirzepatida é um agonista duplo do recetor do GIP e do GLP-1, de ação prolongada. Ambos os recetores estão presentes nas células pancreáticas endócrinas α e β, no cérebro, no coração, na vasculatura, nas células imunitárias (leucócitos), nos intestinos e nos rins. Os recetores GIP também estão presentes nos adipócitos.
A tirzepatida é altamente seletiva para os recetores do GIP e GLP-1 humanos. A tirzepatida tem uma elevada afinidade para os recetores do GIP e do GLP-1. A atividade da tirzepatida no recetor do GIP é semelhante à hormona do GIP nativo. A atividade da tirzepatida no recetor do GLP-1 é menor do que para a hormona do GLP-1 nativo.
• Controlo glicémico
A tirzepatida melhora o controlo glicémico, reduzindo as concentrações glicémicas em jejum e pós-prandiais em doentes com diabetes tipo 2 através de vários mecanismos.
• Efeitos farmacodinâmicos
- Secreção de insulina
A tirzepatida aumenta a sensibilidade das células β pancreáticas à glicose. Melhora a primeira e a segunda fases de secreção da insulina dependente da glicose.
Num estudo de clamp hiperglicémico em doentes com diabetes tipo 2, a tirzepatida foi comparada com placebo e com o agonista seletivo do receptor de GLP-1 semaglutido 1 mg, relativamente à secreção de insulina. A tirzepatida 15 mg melhorou a taxa da primeira e segunda fases de secreção de insulina em 466 % e 302 % em comparação com os valores iniciais, respetivamente. Não se verificou qualquer alteração na taxa da primeira e segunda fases de secreção da insulina com o placebo.
- Sensibilidade à insulina
A tirzepatida aumenta a sensibilidade à insulina.
A tirzepatida 15 mg melhorou a sensibilidade à insulina do corpo em 63 %, medida pelo valor M, uma medida de absorção de glicemia pelos tecidos utilizando um clamp euglicémico hiperinsulinémico. O valor M não se alterou com o placebo.
A tirzepatida diminui o peso corporal em doentes com diabetes tipo 2, o que poderá contribuir para a melhoria da sensibilidade à insulina. A redução da ingestão de alimentos com a tirzepatida contribui para a perda de peso corporal. A redução do peso corporal deve-se principalmente à redução da massa gorda.
- Concentração de glucagon
A tirzepatida reduziu as concentrações de glucagon em jejum e pós-prandiais de uma forma dependente da glicose. A tirzepatida 15 mg reduziu a concentração de glucagon em jejum em 28 % e a AUC do glucagon depois de uma refeição mista em 43 %, em comparação com a inexistência de qualquer alteração com placebo.
• Esvaziamento gástrico
A tirzepatida atrasa o esvaziamento gástrico, o que pode lentificar a absorção da glicose após a refeição e pode levar a um efeito benéfico na glicemia pós-prandial. O atraso do esvaziamento gástrico induzido pela tirzepatida diminui ao longo do tempo.
• Outras informações
- Glicemia em jejum
O tratamento com tirzepatida resultou em reduções significativas da glicemia em jejum, em relação aos valores iniciais (as variações entre os valores iniciais e o parâmetro de avaliação primário foram de -2,4 mmol/l a -3,8 mmol/l). Observaram-se reduções significativas dos valores iniciais da GJ logo às 2 semanas de tratamento. Foram observadas melhorias da glicemia em jejum até às 42 semanas, tendo essa melhoria sido sustentada ao longo da duração máxima de 104 semanas de estudo.
- Glicemia pós-prandial
O tratamento com tirzepatida resultou em reduções significativas da glicemia pós-prandial média às 2 horas (média de 3 refeições principais por dia), em relação aos valores iniciais (a variação entre os valores iniciais e o parâmetro de avaliação primário foram de -3,35 mmol/l a -4,85 mmol/l).
- Triglicéridos
Nos ensaios SURPASS 1-5, tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg resultou numa redução dos triglicéridos séricos de 15-19 %, 18-27 % e 21-25 % respetivamente.
No ensaio de 40 semanas versus semaglutido 1 mg, tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg resultou numa redução em 19 %, 24 % e 25 % dos níveis de triglicéridos séricos respetivamente em comparação com uma redução de 12 % com semaglutido 1 mg.
- Percentagem de doentes que atingiram HbA1c < 5,7% sem hipoglicemia clinicamente significativa
Nos 4 estudos em que a tirzepatida não foi combinada com insulina basal, 93,6 % a 100 % dos doentes que atingiram uma glicemia normal de HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), na visita do parâmetro de avaliação primário com tratamento com tirzepatida não tiveram hipoglicemia clinicamente significativa. No Estudo SURPASS 5, 85,9 % dos doentes tratados com tirzepatida que atingiram HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), não tiveram hipoglicemia clinicamente significativa.
• Populações especiais
A eficácia da tirzepatida não foi afetada pela idade, género, raça, etnia, região ou pelos valores iniciais do IMC, HbA1c, duração da diabetes e nível de compromisso da função renal.
- População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Mounjaro em um ou mais subgrupos da população pediátrica para tratamento da diabetes mellitus tipo 2.
Farmacocinética
A tirzepatida é um peptídeo de 39 aminoácidos com um grupo diácido gordo C20 que permite a ligação da albumina e prolonga a semi-vida.
• Absorção
O pico das concentrações de tirzepatida é atingido entre 8 a 72 horas após a dose. A exposição em estado estacionário é alcançada após 4 semanas de uma administração semanal. A exposição à tirzepatida aumenta de forma proporcional à dose.
A exposição foi similar após administração subcutânea de tirzepatida no abdómen, na coxa ou na parte superior do braço.
A biodisponibilidade absoluta de tirzepatida após administração subcutânea foi de 80 %.
• Distribuição
O volume médio aparente de distribuição da tirzepatida em estado estacionário após a administração subcutânea em doentes com diabetes tipo 2 é aproximadamente de 10,3 l.
A tirzepatida tem uma elevada ligação à albumina do plasma (99%).
• Biotransformação
A tirzepatida é metabolizada por clivagem proteolítica do esqueleto peptídeo, beta-oxidação do grupo diácido gordo C20 e hidrólise de amidas.
• Eliminação
A depuração média aparente da tirzepatida na população é de 0,06 l/h com uma semivida de eliminação de aproximadamente 5 dias, o que permite a administração uma vez por semana.
A tirzepatida é eliminada pelo metabolismo. As principais vias de excreção dos metabolitos da tirzepatida são a urina e as fezes. Não se observou tirzepatida intacta na urina ou nas fezes.
• Populações especiais
- Idade, género, raça, etnia, peso corporal
A idade, género, raça, etnia ou peso corporal não têm um efeito clinicamente relevante na farmacocinética (PK) da tirzepatida.
- Compromisso renal
O compromisso renal não afeta a PK da tirzepatida. A PK de tirzepatida após uma dose única de 5 mg foi avaliada em doentes com diferentes graus de compromisso renal (ligeiro, moderado, grave, DRET) em comparação com indivíduos com função renal normal e não foram observadas diferenças clinicamente relevantes. Foi demonstrado o mesmo em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e compromisso renal, com base nos dados dos estudos clínicos.
- Compromisso hepático
O compromisso hepático não afeta a PK da tirzepatida. A PK da tirzepatida após uma dose única de 5 mg foi avaliada em doentes com diferentes graus de compromisso hepático (ligeiro, moderado, grave) em comparação com indivíduos com função hepática normal e não foram observadas diferenças clinicamente relevantes.
- População pediátrica
A tirzepatida não foi estudada em doentes pediátricos.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, de toxicidade de dose repetida ou de genotoxicidade.
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 2 anos com tirzepatida em ratos machos e fêmeas com doses de 0,15, 0,50 e 1,5 mg/kg (0,12, 0,36 e 1,02 vezes a dose máxima recomendada em seres humanos [DMRH], com base na AUC) administradas por injeção subcutânea duas vezes por semana. A tirzepatida causou um aumento dos tumores das células C da tiroide (adenomas e carcinomas) em todas as doses comparadas com os controlos. Desconhece-se a relevância destas observações para os seres humanos.
Num estudo de carcinogenicidade de 6 meses em ratinhos transgénicos rasH2, a tirzepatida em doses de 1, 3 e 10 mg/kg administradas por injeção subcutânea duas vezes por semana não causou um aumento da incidência de hiperplasia das células C ou neoplasia da tiroide em nenhuma das doses.
Os estudos em animais com tirzepatida não indicaram efeitos prejudiciais diretos relativamente à fertilidade.
Em estudos de reprodução animal, a tirzepatida causou reduções do crescimento fetal e anomalias fetais com exposições abaixo da DMRH com base na AUC. Observou-se um aumento da incidência de malformações externas, viscerais e esqueléticas e variações do desenvolvimento visceral e esquelético em ratos. Foram observadas reduções do crescimento fetal em ratos e coelhos. Todos os efeitos sobre o desenvolvimento ocorreram em doses tóxicas maternas.
Características Farmacológicas
Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Contraindicações
Advertências e Precauções
Pancreatite aguda
A tirzepatida não foi estudada em doentes com história de pancreatite, e deve ser utilizada com precaução nestes doentes.
Foram notificados casos de pancreatite aguda em doentes tratados com tirzepatida.
Os doentes devem ser informados sobre os sintomas de pancreatite aguda. Se se suspeitar de pancreatite, deve suspender-se o tratamento com tirzepatida. Se se confirmar o diagnóstico de pancreatite, o tratamento com tirzepatida não deverá ser reiniciado. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, a elevação das enzimas pancreáticas só por si não é preditiva de pancreatite aguda.
Hipoglicemia
Os doentes tratados com tirzepatida em combinação com um secretagogo da insulina (por exemplo, uma sulfonilureia) ou insulina poderão ter um risco acrescido de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia poderá ser atenuado com uma redução da dose do secretagogo de insulina ou da insulina.
Efeitos gastrointestinais
A tirzepatida foi associada a reações adversas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Estas reações adversas poderão levar a desidratação, o que pode levar a uma deterioração da função renal, incluindo insuficiência renal aguda. Os doentes tratados com tirzepatida devem ser avisados do risco potencial de desidratação, devido às reações adversas gastrointestinais e tomar precauções para evitar a depleção de fluidos e perturbações eletrolíticas. Particularmente, isto deve ser considerado nos idosos, que poderão estar mais suscetíveis a estas complicações.
Doença gastrointestinal grave
A tirzepatida não foi estudada em doentes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia grave, e deve ser usada com precaução nestes doentes.
Retinopatia diabética
A tirzepatida não foi estudada em doentes com retinopatia diabética não-proliferativa que necessitem de tratamento agudo, retinopatia diabética proliferativa ou edema macular diabético, e deve ser utilizada com precaução nestes doentes com a devida monitorização.
Idosos
Apenas estão disponíveis dados muito limitados em doentes com idade ≥ 85 anos.
Conteúdo em sódio
Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
Fertilidade, gravidez e aleitamento
• Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de tirzepatida em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Tirzepatida não é recomendada durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação
Desconhece-se se a tirzepatida é excretada no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.
Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com tirzepatida, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
• Fertilidade
Desconhece-se o efeito da tirzepatida sobre a fertilidade em humanos.
Estudos em animais com tirzepatida não revelaram efeitos nefastos diretos sobre a fertilidade.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de tirzepatida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Quando tirzepatida é utilizada em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitarem hipoglicemia enquanto estão a conduzir e a utilizar máquinas
Advertências e Precauções
Interações Medicamentosas
A tirzepatida atrasa o esvaziamento gástrico e, por isso, pode afetar a taxa de absorção de outros medicamentos orais administrados concomitantemente. Este efeito, que resulta na diminuição da Cmax e no atraso do tmax, é mais pronunciado no início do tratamento com tirzepatida.
Com base nos resultados de um estudo com paracetamol, que foi utilizado como medicamento modelo para avaliar o efeito da tirzepatida no esvaziamento gástrico, não é expectável que sejam necessários ajustes de dose para a maioria dos medicamentos orais administrados concomitantemente. Contudo, recomenda-se monitorizar os doentes a receber medicamentos orais com um índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina, digoxina), especialmente no início do tratamento com tirzepatida e na sequência de um aumento de dose. O risco do efeito retardado também deve ser considerado nos medicamentos orais para os quais é importante um início rápido de efeito.
Paracetamol
Após uma dose única de 5 mg de tirzepatida, a concentração plasmática máxima (Cmax) do paracetamol diminuiu 50%, e a mediana (tmax) foi mais tardia 1 hora. O efeito da tirzepatida na absorção oral do paracetamol é dependente da dose e do tempo. Com doses baixas (0,5 e 1,5 mg), houve apenas uma pequena alteração na exposição ao paracetamol. Após quatro doses semanais consecutivas de tirzepatida (5/5/8/10 mg), não se observou efeito na Cmax e tmax do paracetamol. A exposição global (AUC) não foi influenciada. Não é necessário ajustar a dose de paracetamol quando é administrado com tirzepatida.
Contracetivos orais
A administração de um contracetivo oral combinado (0,035 mg de etinilestradiol mais 0,25 mg de norgestimato, um pró-fármaco da norelgestromina) na presença de uma dose única de tirzepatida (5 mg) resultou numa redução da Cmax e da área sob a curva (AUC) do contracetivo oral. A Cmax do etinilestradiol foi reduzida em 59 % e a AUC em 20 %, com um retardamento da tmax de 4 horas. A Cmax da norelgestromina foi reduzida em 55 % e a AUC em 23 %, com um retardamento da tmax de 4,5 horas. A Cmax do norgestimato foi reduzida em 66 % e a AUC em 20 %, com um retardamento da tmax de 2,5 horas. Esta redução na exposição após uma dose única de tirzepatida não é considerada clinicamente relevante. Não é necessário ajustar a dose dos contracetivos orais.
Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.
Interações Medicamentosas
Posologia
Posologia
A dose inicial de tirzepatida é de 2,5 mg uma vez por semana. Ao fim de 4 semanas, a dose deve ser aumentada para 5 mg uma vez por semana. Se necessário, a dose pode ser aumentada em incrementos de 2,5 mg após, pelo menos, 4 semanas com a mesma dose.
As doses de manutenção recomendadas são de 5, 10 e 15 mg.
A dose máxima é de 15 mg uma vez por semana.
Quando tirzepatida é adicionada a uma terapêutica já existente com metformina e/ou um inibidor do co-transportador de sódio-glucose 2 (iSGLT2), a dose atual de metformina e/ou do iSGLT2 pode ser mantida.
Quando tirzepatida é adicionada à terapêutica já existente com uma sulfonilureia e/ou insulina, pode considerar-se uma redução da dose de sulfonilureia ou insulina para reduzir o risco de hipoglicemia. É necessária a auto-monitorização da glicemia para ajustar a dose de sulfonilureia e insulina. Recomenda-se uma abordagem por etapas para redução da insulina.
Doses em falta
Se falhar uma dose, deverá administrá-la o mais rapidamente possível nos 4 dias seguintes à dose em falta. Se tiverem passado mais de 4 dias, a dose em falta deve ser omitida, e a dose seguinte administrada no dia previsto.
Em qualquer dos casos, os doentes podem retomar o seu esquema habitual de uma injeção por semana.
Alteração do esquema posológico
Se necessário, o dia da administração semanal pode ser alterado, desde que o intervalo de tempo entre as duas doses seja pelo menos 3 dias.
Populações especiais
• Idosos, género, raça, etnia ou peso corporal
Não é necessário um ajuste da dose com base na idade, género, raça, etnia ou peso corporal.
• Compromisso renal
Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal incluindo doença renal em estado terminal (DRET). A experiência com a utilização de tirzepatida em doentes com compromisso renal grave e DRET é limitada. Recomenda-se precaução no tratamento destes doentes com tirzepatida.
• Compromisso hepático
Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso hepático. A experiência com a utilização de tirzepatida em doentes com compromisso hepático grave é limitada. Recomenda-se precaução no tratamento destes doentes com tirzepatida.
• População pediátrica
A segurança e eficácia de tirzepatida em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Mounjaro deve ser administrado por injeção subcutânea no abdómen, na coxa ou na parte superior do braço.
A dose pode ser administrada a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.
Os locais de injeção devem ser alternados em cada administração. Se um doente também administrar injeções de insulina, Mounjaro deve ser injetado noutro local de injeção.
Os doentes devem ser aconselhados a ler cuidadosamente as instruções de utilização incluídas no folheto informativo antes de administrar o medicamento.
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
• Instruções de utilização
A caneta pré-cheia destina-se a uma única administração.
As instruções de utilização da caneta, incluídas no folheto informativo, têm de ser seguidas cuidadosamente.
Inspecionar visualmente Mounjaro antes da utilização e eliminar se se detetar partículas ou descoloração.
Não se pode utilizar Mounjaro se tiver sido congelado.
• Eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
Posologia
Reações Adversas
Resumo do perfil de segurança
Em 7 estudos de fase 3 concluídos, 5119 doentes foram expostos à tirzepatida em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos redutores da glucose. As reações adversas notificadas com maior frequência foram doenças gastrointestinais, incluindo náuseas (muito frequentes), diarreia (muito frequente) e vómitos (frequentes). Em geral, estas reações foram, na sua maioria, de gravidade ligeira ou moderada e ocorreram com maior frequência durante a titulação da dose, diminuindo ao longo do tempo.
